[Half a century of newborn screening in Spain: Evolution of ethical, legal and social issues (ELSIs). Part III, social issues.] / Medio siglo de cribado neonatal en España: evolución de los aspectos éticos, legales y sociales (AELS). Parte III, aspectos sociales.

Decision making for the development of newborn screening programs is based on not only medical but also social concerns and involves different stakeholders. Part III of the article focuses on their role in the governance of the programs. First of all, we consider the proactive role that health authorities has played in the evolution to an evidentiary model of policy development currently based on evidence, just as in the preparation of an expert, impartial and transparent opinion on health policy and its coordination with the national health system. And, in accordance with this evidence and with the consensus, health autorities following quality criteria have made an attempt to achieve a more homogeneous approach of the neonatal screening program throughout the territory. Secondly, we address the role of several scientific and professional societies in newborn screening. Among them, it deserves to be mentioned the Spanish Society for Clinical Chemistry, currently Spanish Society of Laboratory Medicine (SEQCML), and its Commission of inborn errors of metabolism and the Spanish Society for Newborn Screening (AECNE), which since 1985 and for thirty three years collected the activity of newborn screening centers and established a forum for debate, sharing of knowledge and cooperation among screening centers and with health authorities. Since 1999, the Spanish Society for Inborn Errors of Metabolism (AECOM) exercises an important activity in the field of diagnosis treatment and follow up of patients. Finally, we consider the role of families and the psychosocial aspects of the programme, and the associative activity of patient organizations. In 1990 the Spanish federation of PKU and other disorders (FAEPKU) was found, renamed currently as The Spanish Federation of Inherited Metabolic Diseases; together with the Spanish Federation for Rare Diseases (FEDER), found in 1999, they both have clearly contributed to the patient's empowerment, supporting research and education and establishing a network of cooperation and support for patients and their families. Patient organizations collaborate with health authorities but they have not participated in policy decision making yet. During this half century, the evolution of newborn screening programs have been characterized for a spirit of improvement, by including the development of ethical, legal and social issues. Important technological challenges lie ahead and it will be necessary to know how to use them efficiently, proportionally and fairly in the best interest of newborns and by extension of their family and society.

Las bases para la toma de decisiones acerca del desarrollo de los programas de cribado de Salud Pública no son exclusivamente médicas, sino también sociales. En esta parte III del artículo se contemplan los actores que intervienen en la gobernanza de los programas, cómo son las autoridades sanitarias, las sociedades científicas y profesionales, así como las familias y su movimiento asociativo. En primer lugar, se analiza el papel de las instituciones/autoridades sanitarias en el desarrollo de los programas y en la evolución del modelo para la toma de decisiones, hasta el actual basado en la evidencia, así como en la elaboración de una opinión experta, imparcial y transparente en política sanitaria y su coordinación en el marco del Sistema Nacional de Salud (SNS). Y, de acuerdo con dicha evidencia y con el consenso, las instituciones/autoridades sanitarias han tratado de conseguir un abordaje más homogéneo y conforme a criterios de calidad del programa de cribado neonatal en todo el territorio. A continuación, se aborda el papel de las sociedades científicas y profesionales, especialmente de la Sociedad Española de Química Clínica (actualmente Sociedad Española de Medicina de Laboratorio (SEQCML), a través de la Comisión de Errores Congénitos del Metabolismo, y de la Asociación Española de Cribado Neonatal (AECNE), que desde 1985 y durante 33 años recogieron los datos de actividad de los centros de cribado y establecieron un foro de debate, intercambio de conocimientos y colaboración entre ellos y con las autoridades sanitarias. De ellas, destaca el importante papel de la Asociación Española de Errores Congénitos del Metabolismo (AECOM) desde 1999 en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de los pacientes. Finalmente, se contempla el papel de las familias y los aspectos psicosociales del programa, así como la evolución del movimiento asociativo, con especial mención a la fundación en 1990 de la Federación Española de PKU y otros trastornos (FAEPKU) (que pasó después a llamarse la Federación Española de Enfermedades Metabólicas Hereditarias) y en 1999 de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Estas asociaciones han contribuido notablemente al empoderamiento de los pacientes, a apoyar la investigación y la formación y a establecer una red de colaboración y soporte para los pacientes y sus familias. Y aunque están en contacto y colaboran con las autoridades sanitarias, hasta el momento no han participado en la elaboración de decisiones y en la gobernanza de los programas. El espíritu de superación y mejora ha marcado la evolución de los programas durante este medio siglo al incluir el desarrollo de sus aspectos éticos, legales y sociales. Se avecinan desafíos tecnológicos importantes y habrá que saber utilizarlos con eficiencia, proporcionalidad y justicia en el mejor interés del niño y, por extensión, de la familia y de la sociedad.

[The neonatal screening programs in Spain.Science, research and public health, keys to their quality and effectiveness.] / Los Programas de Cribado Neonatal en España. Ciencia, Investigación y Salud Pública, claves para su calidad y eficacia.

There is broad consensus on the health benefits that neonatal screening has provided in Spain, since Professor Mayor Zaragoza began his research project for the early detection of phenylketonuria and other aminoacidopathies in 1968, to date. In these decades there has been a great evolution and development of Neonatal Screening Programs (NSP) in Spain. This paper presents the effect on the development of the NSPs of the decentralization of Public Health responsibilities in the Autonomous Communities, creating differences among them by atomizing the decisions on the expansion of the diseases to be screened. The availability of effective detection and treatment methods was the justification, often unique, for the inclusion of new diseases in an NSP. On rare occasions, neonatal screening was assumed as a public health program that should offer guarantees of effectiveness, from information for informed consent to the correct treatment and follow-up of detected cases. This situation of enormous inequality in access to neonatal screening has changed with the introduction of appropriate legislation to guaranty the correct development of NSP within the National Health System. Forums coordinated by the Ministry of Health with the participation of those responsible for public health from the Autonomous Communities and scientific societies have been fundamental. An example of the convergence of research and science for the benefit of a basic Public Health program.

Existe un amplio consenso sobre los beneficios en salud que ha aportado el cribado neonatal en España, desde que el Profesor Mayor Zaragoza iniciara en 1968 su proyecto de investigación para la detección precoz de la fenilcetonuria y otras aminoacidopatías hasta la fecha. En estas décadas se ha producido una gran evolución y desarrollo de los Programas de Cribado Neonatal (PCN) en España. En este trabajo se presenta el efecto de la descentralización de las responsabilidades de Salud Pública en las comunidades autónomas (CCAA) sobre el desarrollo de los PCN, creando diferencias entre ellas al atomizarse las decisiones sobre la ampliación de las enfermedades a cribar. La disponibilidad de métodos de detección y tratamiento eficaces era la justificación, muchas veces exclusiva, para la inclusión de nuevas enfermedades en un PCN. En raras ocasiones se asumía el cribado neonatal como un programa de Salud Pública que debía ofrecer garantías de efectividad, desde la información para el consentimiento informado hasta el correcto tratamiento y seguimiento de los casos detectados. Esta situación de enorme desigualdad en el acceso al cribado neonatal ha cambiado con la introducción de legislación apropiada que garantiza el correcto desarrollo de los PCN dentro del Sistema Nacional de Salud. Los foros coordinados por el Ministerio de Sanidad, con la participación de los responsables de Salud Pública de las CCAA y las sociedades científicas, han sido fundamentales. Un ejemplo de convergencia de la investigación y la ciencia en beneficio de un programa básico de Salud Pública.

[Cost-effectiveness methods of newborn screening assessment.] / Métodos para la evaluación económica de programas de cribado neonatal.

Newborn screening programs are a fundamental tool for secondary prevention or pre-symptomatic detection of certain conditions. The implementation of a newborn screening program requires an evaluation of effectiveness, safety, cost-effectiveness, feasibility and budget impact. Economic evaluation aims to contribute to the sustainability and solvency of health systems, especially when it comes to informing about financing health interventions with public funds. This funding must be justified on the basis of robust evidence of effectiveness, safety, cost-effectiveness, and acceptability. One of the most important limitations when evaluating the cost-effectiveness of a newborn screening program for hereditary disorders or congenital errors of metabolism is the scarcity of scientific evidence that limits the robustness of the economic analysis. Given the low availability of data, the use of expert opinion as a data source is unavoidable to complete the information. However, two main problems make it difficult to synthesize data obtained from various sources: biases and heterogeneity. Moreover, the measurement of quality-adjusted life years (QALYs) in pediatric populations poses serious methodological challenges. In Spain, although there is some heterogeneity in the supply of newborn screening programs between regions, guidelines are being established based on the best available scientific evidence to achieve the homogenization of newborn screening policies and programs at national level.

Los programas de cribado neonatal son una herramienta fundamental para la prevención secundaria o detección presintomática de determinadas afecciones. La implantación de un programa de cribado neonatal requiere necesariamente de una evaluación de su efectividad, seguridad, coste-efectividad, factibilidad e impacto presupuestario. La evaluación económica pretende contribuir a la sostenibilidad y solvencia de los sistemas sanitarios, especialmente a la hora de informar sobre la posible financiación, con fondos públicos, de intervenciones sanitarias como el cribado poblacional. Esta financiación debe justificarse en base a pruebas robustas de efectividad, seguridad, coste-efectividad y aceptabilidad. Una de las limitaciones más importantes a la hora de evaluar el coste-efectividad de un programa de cribado neonatal de trastornos hereditarios o de errores congénitos del metabolismo es la escasez de evidencia científica que limita la solidez y robustez del análisis de evaluación económica. Dada la baja disponibilidad de datos, el uso de la opinión de expertos como fuente de datos es inevitable para completar la información necesaria. Sin embargo, dos problemas principales dificultan la síntesis de datos obtenidos de varias fuentes: sesgos y heterogeneidad. Por otro lado, la medición de los años de vida ajustados por calidad (AVAC) en poblaciones pediátricas plantea serios desafíos metodológicos en un análisis de evaluación económica. En España, aunque existe cierta heterogeneidad en la oferta de programas de cribado neonatal entre CC.AA., se están estableciendo directrices basadas en la mejor evidencia científica disponible para conseguir la homogeneización de políticas y programas de cribado neonatal a nivel nacional.

Los programas de cribado neonatal en España y su impacto en la salud pública / No disponible

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Is Polymerase Chain Reaction in Neonatal Dried Blood Spots Reliable for the Diagnosis of Congenital Cytomegalovirus Infection?

BACKGROUND: Detection of cytomegalovirus (CMV) DNA by real-time polymerase chain reaction (rt-PCR) in dried blood spots (DBSs) collected for newborn screening has been assessed for retrospective diagnosis of congenital CMV (cCMV) infection, with variable results (sensitivities ranging from 34% to 100%). We aimed to assess the accuracy of this technique in Spain in a large patient series. METHODS: Ambispective, multicenter study including patients with confirmed cCMV from the Spanish Registry of cCMV patients. cCMV was established on the presence of CMV DNA in any body fluid, by positive culture findings or by molecular techniques during the first 2 weeks of life. Children in whom cCMV had been excluded were used as negative controls. Neonatal DBS samples were collected from both groups. The presence of CMV DNA was assessed by rt-PCR (RealStar CMV, Altona, Germany) in a central laboratory. RESULTS: One-hundred three patients and 81 controls from 10 hospitals were included. The performance of CMV DNA determination in DBS for the diagnosis of cCMV was as follows (95% confidence interval): sensitivity 0.56 (0.47-0.65), specificity 0.98 (0.91-0.99), positive likelihood ratio 22.81 (5.74-90.58) and negative likelihood ratio 0.45 (0.36-0.56). Sensitivity increased with the birth viral load (bVL) log category. In cCMV patients, lower bVL was the single variable associated with a negative DBS rt-PCR result (P = 0.017). CONCLUSIONS: The sensitivity of CMV rt-PCR in DBS in our series was low and correlated with the bVL. Thus, a negative DBS result would not rule out cCMV infection, especially in patients with a low viremia level at birth.

[False positive on neonatal screening: C5-carnitin increase in newborns due to pre-labour treatment with cefditoren pivoxil]. / Falsos positivos en el cribado neonatal: Elevación de C5-carnitina en neonatos por tratamiento pre- parto con cefditoreno pivoxilo.

The increase in C5-carnitin (C5) quantified by tandem mass spectrometry allows for early detection of isovaleric acidemia (IVA) in newborns. The administration of pro- drugs like cefditoren pivoxil (CFP) composed by pivalic acid esters also causes increases of C5 in blood. This work shows the experience of the Laboratorio de Cribado Neonatal of the Comunidad de Madrid in the newborn screening for IVA. 418.863 newborns have been analyzed and no cases of IVA have been detected, but there were 18 cases of increase of C5 in newborns from mothers treated with CFP before labour. The concentrations of C5 obtained in these cases were comparable to those from cases diagnosed of IVA in other countries. We also studied the concentration of C5 the blood of a patient who was treated with CFP, in whom we observed an elevation which was restored after treatment was finished. CFP is an antibiotic prescribed to pregnant women in Spain and can cause elevation of C5 in blood that can induce to suspect a case of IVA, causing alarm in the newborn family and forcing to a follow-up.

OBJETIVO: El aumento de C5-carnitina (C5) cuantificada mediante espectrometría de masas en tándem permite la detección precoz de la acidemia isovalérica (IVA) en neonatos. La administración de profármacos como el cefditoreno pivoxilo (CFP), formados por ésteres de ácido piválico también provoca elevaciones de C5 en sangre. En este trabajo se presenta la experiencia del Laboratorio de Cribado Neonatal de la Comunidad de Madrid en el cribado neonatal de IVA. Se han analizado 418.863 niños y no se ha detectado ningún caso de IVA, pero sí 18 casos de elevación de C5 en recién nacidos de madres tratadas con CFP antes del parto. Las concentraciones de C5 obtenidas en estos casos fueron comparables a las de casos diagnosticados de IVA en otros países. También estudiamos la concentración de C5 en la sangre de una paciente tratada con CFP, en la que observamos una elevación de dicha concentración que se normalizó al finalizar el tratamiento. El CFP es un antibiótico que se prescribe a mujeres gestantes en España y puede dar lugar a elevaciones de C5 en sangre que induzcan a sospechar un caso de IVA, provocando alarma en la familia del niño y obligando a hacer un seguimiento del caso.

Cribado neonatal de hiperplasia suprarrenal congénita / Newborn screening of congenital adrenal hiperplasia

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Falsos positivos en cribado neonatal: elevación de C5-carnitina en neonatos por tratamiento preparto con cefditoreno pivoxilo / C5-carnitin increase in newborns due to pre-labour treatment with cefditoren pivoxil

El aumento de C5-carnitina (C5) cuantificada mediante espectrometría de masas en tándem permite la detección precoz de la acidemia isovalérica (IVA) en neonatos. La administración de profármacos como el cefditoreno pivoxilo (CFP), formados por ésteres de ácido piválico también provoca elevaciones de C5 en sangre. En este trabajo se presenta la experiencia del Laboratorio de Cribado Neonatal de la Comunidad de Madrid en el cribado neonatal de IVA. Se han analizado 418.863 niños y no se ha detectado ningún caso de IVA, pero sí 18 casos de elevación de C5 en recién nacidos de madres tratadas con CFP antes del parto. Las concentraciones de C5 obtenidas en estos casos fueron comparables a las de casos diagnosticados de IVA en otros países. También estudiamos la concentración de C5 en la sangre de una paciente tratada con CFP, en la que observamos una elevación de dicha concentración que se normalizó al finalizar el tratamiento. El CFP es un antibiótico que se prescribe a mujeres gestantes en España y puede dar lugar a elevaciones de C5 en sangre que induzcan a sospechar un caso de IVA, provocando alarma en la familia del niño y obligando a hacer un seguimiento del caso

The increase in C5-carnitin (C5) quantified by tandem mass spectrometry allows for early detection of isovaleric acidemia (IVA) in newborns. The administration of prodrugs like cefditoren pivoxil (CFP) composed by pivalic acid esters also causes increases of C5 in blood. This work shows the experience of the Laboratorio de Cribado Neonatal of the Comunidad de Madrid in the newborn screening for IVA. 418.863 newborns have been analyzed and no cases of IVA have been detected, but there were 18 cases of increase of C5 in newborns from mothers treated with CFP before labour. The concentrations of C5 obtained in these cases were comparable to those from cases diagnosed of IVA in other countries. We also studied the concentration of C5 the blood of a patient who was treated with CFP, in whom we observed an elevation which was restored after treatment was finished. CFP is an antibiotic prescribed to pregnant women in Spain and can cause elevation of C5 in blood that can induce to suspect a case of IVA, causing alarm in the newborn family and forcing to a follow-up

Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: transitory elevation of 17-hydroxyprogesterone.

AIM: The aim of the study was to identify patients with transitory elevation (TE) of 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) using neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) and to compare them with patients with 21-OHD. METHODS: This was a retrospective study of patients with high 17-OHP levels detected during newborn screening in Madrid, Spain. RESULTS: 17-OHP levels were significantly higher in the 33 21-OHD patients, who tended to present hyponatraemia and hyperkalemia. The TE-17-OHP group was characterized by normal initial physical examination (88.8% vs. 39.4%), lower gestational age and a higher number of stressful perinatal factors. 17-OHP levels decreased spontaneously in this group. Molecular diagnosis allowed us to discard the most frequent mutations associated with 21-OHD. CONCLUSIONS: Newborns with slightly increased 17-OHP levels and normal results for physical examination, acid-base equilibrium, glycemia, electrolytes and perinatal stress factors should be carefully evaluated. Decisions on treatment should be postponed until these results are available.

Cribado neonatal de anemia falciforme / Newborn screening for sickle cell anemia

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